Au début de l’année 2020, le monde médical avance dans le brouillard. Le SARS-CoV-2 vient d’apparaître, les hôpitaux se préparent à une vague dont personne ne mesure encore vraiment l’ampleur, et aucun traitement validé n’existe. Dans ce vide thérapeutique, une vieille molécule, connue depuis longtemps, va soudain prendre une place démesurée : la chloroquine, puis surtout son dérivé, l’hydroxychloroquine.
Photo : Fractec / Wikimedia Commons
C’est sur ce terrain, celui de l’urgence et de l’incertitude, que Didier Raoult va bâtir sa théorie. Elle ne tombe pas du ciel. Elle ne sort pas non plus d’une découverte clinique majeure. Elle naît d’un enchaînement beaucoup plus banal, et beaucoup plus fragile : quelques résultats de laboratoire, des signaux cliniques chinois encore flous, une extrapolation rapide, puis une première étude marseillaise présentée comme une quasi-démonstration. Dès l’origine, le socle est moins solide qu’il n’en a l’air.
Pour comprendre ce qui s’est joué, il faut revenir à une distinction simple, mais décisive. En médecine, un résultat in vitro n’est pas un résultat clinique. Dire qu’une molécule freine un virus dans des cellules en laboratoire ne veut pas dire qu’elle soigne des malades. Entre les deux, il y a le corps humain, les doses réellement supportables, les effets secondaires, le moment d’administration, l’évolution spontanée de la maladie et, surtout, la nécessité de comparer proprement des patients traités à des patients non traités. Cette marche-là, Raoult l’a montée beaucoup trop vite.
Le contexte de départ : l’urgence du repositionnement
Au tout début de la pandémie, les chercheurs cherchent surtout des médicaments déjà disponibles, déjà connus, déjà produits à grande échelle. C’est la logique du repositionnement médicamenteux : au lieu d’attendre des années pour développer une nouvelle molécule, on teste des traitements anciens contre une maladie nouvelle. L’idée est rationnelle. Elle est même, à ce moment-là, presque inévitable. Le problème n’est donc pas d’avoir regardé du côté de la chloroquine. Le problème, c’est la vitesse avec laquelle certains ont transformé cette piste en certitude.
La chloroquine n’est pas un médicament inconnu. C’est un antipaludéen ancien. L’hydroxychloroquine, sa cousine chimique, est aussi utilisée depuis longtemps, notamment dans certaines maladies auto-immunes. Leur intérêt initial, face au nouveau coronavirus, vient de deux éléments. D’abord, ces molécules sont disponibles. Ensuite, elles avaient déjà, dans d’autres contextes, montré des propriétés antivirales ou immunomodulatrices susceptibles d’intriguer les chercheurs.
Dans l’étude de Yao et al., publiée en mars 2020, les auteurs rappellent ainsi que l’hydroxychloroquine pouvait théoriquement agir sur plusieurs étapes du cycle viral, notamment en modifiant l’environnement cellulaire nécessaire à l’entrée ou à la réplication du virus. Mais ce même article ajoute une phrase capitale, souvent oubliée dans l’emballement de l’époque : “to date, there is no clinical evidence” pour soutenir l’usage de l’hydroxychloroquine contre le SARS-CoV-2. Autrement dit, le laboratoire suggère une piste, pas un traitement prouvé.
Le signal chinois : le moment où la piste prend corps
L’un des textes les plus souvent invoqués au début de cette séquence est une très courte publication chinoise de Gao, Tian et Yang, mise en ligne en février 2020 dans BioScience Trends. Son influence est considérable, alors même que son contenu est mince. Le papier affirme que le phosphate de chloroquine a montré une “apparent efficacy and acceptable safety” contre les pneumonies associées au Covid-19 dans des essais multicentriques menés en Chine. C’est une phrase forte. Mais il faut regarder ce qu’elle recouvre réellement. Le texte ne donne ni protocole détaillé, ni résultats chiffrés complets, ni description méthodologique permettant de juger sérieusement de la qualité des essais évoqués. On n’y trouve pas la matière d’une démonstration. On y trouve un signal d’alerte positif, rien de plus.
C’est pourtant ce type de signal qui va jouer un rôle central dans la construction de la théorie Raoult. Car ce que disent alors les publications chinoises les plus citées est limité mais politiquement et symboliquement puissant. D’un côté, Gao et ses collègues suggèrent que la chloroquine pourrait être utile et qu’elle mérite d’être intégrée aux recommandations chinoises.
De l’autre, Yao et ses collègues montrent en laboratoire que l’hydroxychloroquine paraît, dans leur modèle cellulaire, plus active encore que la chloroquine, au point d’écrire qu’elle “may be a promising drug” pour traiter l’infection. Là encore, les mots comptent. “Promising” ne veut pas dire “efficace chez les patients”. “Apparent efficacy” ne veut pas dire “efficacité démontrée”. Mais dans un contexte d’urgence, ce vocabulaire prudent est facilement aspiré vers une lecture beaucoup plus affirmative.
Du laboratoire au malade : le saut décisif
C’est ici que se joue le basculement. Didier Raoult ne part pas d’une intuition délirante ou complètement hors sol. Il part d’éléments réels, mais faibles. Des données in vitro. Une brève publication chinoise qui parle d’efficacité “apparente”. Un climat général où plusieurs équipes, partout dans le monde, testent des pistes de repositionnement. Jusqu’ici, rien d’absurde. Ce qui change tout, c’est le passage de ces indices préliminaires à une affirmation publique presque définitive.
Le 25 février 2020, dans une vidéo mise en ligne par l’IHU Méditerranée Infection, Didier Raoult présente la chloroquine comme une “excellente nouvelle” et parle d’“améliorations spectaculaires” rapportées chez des patients. Le titre de la vidéo, resté dans les mémoires, résume cette tonalité : “Coronavirus : fin de partie !” Le choix des mots est capital. À ce stade, on n’est plus dans l’hypothèse de travail ni dans la prudence d’un chercheur face à un signal naissant. On entre dans une rhétorique de conclusion avant même que les preuves cliniques robustes n’existent.
Cette précocité est le cœur du problème. Parce qu’en février 2020, le dossier scientifique ne permet pas de parler de “fin de partie”. Il permet au mieux de dire qu’une piste mérite d’être testée rapidement, proprement, méthodiquement. Or toute la suite va découler de cette inversion : au lieu de considérer la chloroquine comme une candidate parmi d’autres, il va s’agir de la présenter comme la réponse évidente qu’un système trop lent ou trop frileux refuserait de voir. La fragilité de la théorie est là, dès l’origine. Pas dans le fait d’avoir exploré une molécule ancienne, mais dans le fait d’avoir confondu exploration et démonstration.
Pourquoi l’hydroxychloroquine plutôt que la chloroquine ?
Un point mérite d’être clarifié, car il a souvent été brouillé dans le débat public. Au départ, les signaux chinois portent beaucoup sur la chloroquine. Mais très vite, la proposition marseillaise se structure autour de l’hydroxychloroquine. Le glissement n’est pas anodin. Dans l’article de Gautret et al., les auteurs expliquent que l’hydroxychloroquine est un analogue de la chloroquine, avec un profil de sécurité considéré comme meilleur dans certains usages au long cours, et qu’elle permet des doses quotidiennes plus élevées. En clair, le protocole marseillais ne consiste pas simplement à reprendre tel quel le signal chinois. Il consiste à le retravailler, en substituant une molécule proche à une autre, jugée plus maniable.
Ce choix n’est pas en soi incohérent. Il est même défendable sur le plan pharmacologique comme hypothèse de départ. Yao et al. soutiennent précisément que l’hydroxychloroquine présente une meilleure activité in vitro que la chloroquine dans leur modèle expérimental. Mais il faut bien voir ce que cela signifie, et ce que cela ne signifie pas. Cela signifie qu’en laboratoire, sur cellules, l’hydroxychloroquine paraît plus prometteuse. Cela ne signifie toujours pas qu’elle améliore le sort de patients atteints de Covid-19. Là encore, le protocole marseillais se construit sur une chaîne d’inférences qui reste fragile à chaque maillon.
L’azithromycine : le deuxième étage de l’hypothèse
L’autre grande question est celle de l’azithromycine. Pourquoi associer un antibiotique à un traitement censé viser un virus ? Dans l’étude de Gautret et al., l’explication donnée est d’abord pratique et clinique : “Depending on their clinical presentation, azithromycin was added to the treatment.” Cette formule dit beaucoup. Elle montre que l’ajout d’azithromycine n’apparaît pas au départ comme le cœur d’une théorie antivirale parfaitement établie, mais comme une décision adossée à la présentation clinique des patients. L’article cite aussi des travaux antérieurs sur l’usage précoce de l’azithromycine dans certaines infections respiratoires, ce qui indique un raisonnement par analogie plus qu’une preuve directe contre le SARS-CoV-2.
Autrement dit, le protocole Raoult ajoute un deuxième niveau d’extrapolation au premier. On n’a pas seulement une molécule prometteuse in vitro qu’on projette très vite dans la clinique. On a aussi une bithérapie dont la logique n’est pas, à ce stade, démontrée chez les patients Covid. L’azithromycine peut s’entendre comme couverture contre d’éventuelles surinfections bactériennes, ou comme tentative empirique d’améliorer un schéma thérapeutique. Mais au moment où elle entre dans le protocole, sa place relève davantage de l’intuition clinique et de l’improvisation encadrée que d’une démonstration pharmacologique solide.
C’est important, parce que la célébrité future du “protocole Raoult” viendra précisément de cette association hydroxychloroquine plus azithromycine. Or ce tandem n’émerge pas, au début de 2020, d’un faisceau de preuves convergentes. Il émerge d’un assemblage rapide d’indices indirects, de raisonnements plausibles et d’une forte confiance dans la capacité du clinicien à aller plus vite que la validation classique. Le protocole existe donc avant d’être véritablement éprouvé.
La première étude marseillaise : un texte qui veut conclure trop vite
Le moment décisif survient avec l’article de Philippe Gautret et al., cosigné notamment par Didier Raoult, déposé en prépublication sur medRxiv le 16 mars 2020, puis publié en ligne dans International Journal of Antimicrobial Agents le 20 mars. Son titre est déjà programmatique : il ne parle pas d’hypothèse, mais de “treatment of COVID-19”. Son résumé affirme que vingt patients traités montrent, à J6, une réduction significative du portage viral par rapport aux contrôles, et ajoute que l’azithromycine serait encore plus efficace pour “l’élimination” du virus. En page suivante, les auteurs écrivent même que, malgré la petite taille de l’échantillon, leur travail montre une association significative entre hydroxychloroquine et réduction, voire disparition, de la charge virale, avec un effet “reinforced by azithromycin”. Le ton n’est pas exploratoire. Il est quasi-conclusif.
Pour le grand public, il faut expliquer ici un point simple. Une première étude clinique, surtout en situation d’urgence, peut tout à fait être imparfaite. Ce n’est pas en soi scandaleux. Ce qui compte, c’est que ses limites soient assez bien maîtrisées pour que sa conclusion reste proportionnée. Or c’est précisément ce qui pose problème dans ce papier. Non pas parce qu’il ose tester une hypothèse, mais parce qu’il présente comme démonstratif un dispositif qui ne le permet pas vraiment.
Un essai non randomisé : pourquoi c’est un problème
L’étude est décrite comme un “open-label non-randomized clinical trial”. En français, cela signifie essentiellement trois choses. Les patients et les soignants savent qui reçoit le traitement. L’attribution du traitement n’est pas faite au hasard. Et les comparaisons s’appuient donc sur des groupes qui peuvent être différents dès le départ. Ici, ce point n’est pas secondaire. Il est central. Les patients traités sont recrutés à Marseille. Les contrôles viennent en partie d’autres centres, ou sont des patients ayant refusé le protocole. L’article le dit lui-même : “Untreated patients from another center and cases refusing the protocol were included as negative controls.” Rien qu’avec cela, la comparaison devient fragile. Car on ne compare plus deux groupes rendus comparables par le hasard, mais des patients dont les trajectoires et les contextes de prise en charge peuvent diverger dès l’origine.
On le voit aussi dans le tableau des caractéristiques de la population étudiée. Les patients traités ont en moyenne 51,2 ans, contre 37,3 ans chez les contrôles. Ce n’est pas un détail. L’âge compte énormément dans le Covid. Il ne suffit donc pas d’opposer deux colonnes de chiffres pour prétendre mesurer l’effet propre d’un traitement. Il faut s’assurer que les groupes se ressemblent suffisamment pour que la différence observée soit attribuable au médicament plutôt qu’à autre chose. Or cette assurance-là manque déjà dans la première étude.
Le critère choisi : le virus dans le nez, pas l’état du malade
Autre point fondamental : le critère principal de l’étude n’est pas l’amélioration clinique des patients, ni leur survie, ni leur besoin d’oxygène, ni leur passage en réanimation. Le critère retenu est virologique : la présence ou non du virus dans les prélèvements nasopharyngés à J6. Cela ne rend pas le critère absurde. En phase exploratoire, on peut regarder ce type de signal. Mais il faut alors rester modeste dans l’interprétation. Réduire plus vite une positivité PCR n’équivaut pas automatiquement à guérir des malades. Entre un marqueur biologique intermédiaire et un bénéfice clinique réel, il y a encore un pas. L’étude, elle, franchit ce pas avec une facilité déconcertante.
Le tableau principal annonce ainsi 70 % de patients négatifs à J6 dans le groupe hydroxychloroquine contre 12,5 % dans le groupe contrôle. Pris isolément, le chiffre frappe. Mais la qualité d’un résultat ne dépend pas seulement de l’écart observé. Elle dépend aussi de la manière dont les données ont été recueillies. Or une note de bas de tableau signale que les contrôles issus de centres autres que Marseille n’ont pas bénéficié d’un prélèvement quotidien ; ils étaient souvent testés un jour sur deux, et comptés positifs les jours manquants lorsqu’ils étaient positifs avant et après. Cela complique sérieusement la comparaison. Quand on ne mesure pas de la même façon les deux groupes, on fragilise le cœur même du résultat.
Le chiffre qui change tout : 26 au départ, 20 à l’arrivée
Mais la faiblesse la plus lourde de conséquences se trouve ailleurs. L’article explique que 26 patients ont reçu l’hydroxychloroquine. Pourtant, l’analyse finale ne porte plus que sur 20. Que sont devenus les six autres ? Le tableau complémentaire permet de voir qu’ils ont été exclus de l’analyse pour diverses raisons, dont certaines sont tout sauf anecdotiques : transfert en soins intensifs, décès, arrêt du traitement, sortie précoce. Ce point est décisif, même sans entrer dans une querelle méthodologique très technique. Lorsqu’on évalue un traitement, on ne peut pas, sans précaution extrême, retirer du calcul des patients qui vont mal après l’avoir commencé. Sinon, on risque de nettoyer artificiellement les résultats en ne conservant que les trajectoires les plus favorables.
Pour le dire simplement, c’est comme si l’on jugeait une course en oubliant ceux qui ont abandonné en route. Une étude sérieuse doit au minimum rendre cette question transparente et traiter correctement ces cas, parce qu’ils font partie de l’histoire réelle du traitement. Ici, leur exclusion a pour effet mécanique d’améliorer l’apparence du protocole. Et cela compte d’autant plus que l’effectif est minuscule. Sur 26 patients, retirer 6 trajectoires défavorables ou incomplètes n’est pas un détail comptable. C’est une modification substantielle du tableau d’ensemble.
Un article qui ressemble plus à un point de départ qu’à une preuve
À ce stade, le diagnostic est clair. La première étude marseillaise n’est pas illégitime parce qu’elle est petite ou précoce. Elle est faible parce qu’elle cumule plusieurs limites lourdes tout en parlant comme si elles n’empêchaient pas de conclure. Essai non randomisé. Groupes de comparaison hétérogènes. Mesures virologiques non parfaitement symétriques. Exclusion de plusieurs patients ayant mal évolué ou n’ayant pas achevé le suivi. Critère principal intermédiaire plutôt que clinique. Et malgré cela, une conclusion qui suggère déjà un traitement efficace, renforcé par l’azithromycine. Le problème n’est pas seulement méthodologique. Il est aussi intellectuel. C’est une manière de raisonner qui part de la conviction, puis cherche à lui donner très vite une forme expérimentale.
C’est là que l’origine de la “théorie Raoult” apparaît dans toute sa netteté. Elle n’est pas fondée sur une grande découverte clinique initiale. Elle repose sur une succession d’étapes dont chacune aurait dû appeler davantage de prudence. Un papier chinois très bref, sans détail suffisant, évoque une efficacité apparente. Une étude in vitro suggère que l’hydroxychloroquine pourrait être prometteuse tout en rappelant l’absence de preuve clinique. Puis un protocole marseillais transforme cette promesse en usage thérapeutique concret, avant qu’une première publication très vulnérable ne soit présentée comme si elle validait déjà l’ensemble. Ce n’est pas un miracle scientifique naissant. C’est une hypothèse insuffisamment freinée.
Pourquoi cette fragilité était visible dès le départ
Il faut insister sur un point, parce qu’il sera au cœur de toute la suite. Dire aujourd’hui que la première pierre était friable n’est pas réécrire l’histoire après coup. Cette fragilité était inscrite dans les documents eux-mêmes. Elle se voyait déjà dans les mots employés par les papiers chinois. Elle se voyait dans la nature in vitro des résultats initiaux. Elle se voyait dans la structure non randomisée de l’étude Gautret. Elle se voyait dans ses tableaux, dans ses notes, dans ses exclusions. Autrement dit, le problème ne surgit pas plus tard comme une correction secondaire. Il est présent dès l’acte de naissance du protocole.
C’est ce qui rend la séquence si importante. Parce qu’elle montre comment une hypothèse médicalement plausible au sens le plus faible du terme peut, sous l’effet d’une forte certitude personnelle, se métamorphoser presque instantanément en promesse thérapeutique. Dans une pandémie, cette tentation existe toujours. L’urgence pousse à aller vite. Mais aller vite n’oblige pas à conclure trop tôt. La médecine fondée sur les preuves n’interdit pas l’audace. Elle interdit seulement de baptiser “preuve” ce qui n’est encore qu’un signal. Dans l’affaire Raoult, c’est précisément cette frontière qui a été brouillée dès l’origine.
La suite de la controverse n’est donc pas un accident venu de l’extérieur. Elle est presque contenue, en germe, dans cette naissance même. Quand un protocole est construit sur des indices faibles, puis soutenu par une étude initiale qui conclut plus qu’elle ne démontre, la rupture avec le reste du champ scientifique devient presque inévitable. Et tout est déjà là, avant même que la grande bataille publique ne commence.